ICU患者での経腸栄養、カロリー量を増やしても死亡減らず

背景重大な病気の間に異なるカロリーレベルで栄養を送達する効果は不確かであり、患者は通常、推奨される量よりも少ない量を受けます。
方法オーストラリアおよびニュージーランドの46の集中治療室（ICU）で機械的換気を受けている成人を対象とした、多施設二重盲検無作為化試験を実施し、エネルギー密度（ミリリットルあたり1.5 kcal）をルーチン（1.0 kcal perミリリットル）1時間あたりの理想体重1キログラムあたり1 mlの用量の経腸栄養、栄養サポートの開始から12時間以内に開始し、患者がICUにいる間最大28日間継続する。主な結果は、90日以内の全死亡率でした。
結果修正意図治療分析には3957人の患者が含まれていました（1.5 kcalグループでは1971人、1.0 kcalグループでは1986人）。試験中に送達された経腸栄養の量は、2つのグループで同程度でした。ただし、1.5 kcal群の患者は、1.0 kcal群の1262±313 kcalと比較して1日あたり1863±478 kcalの平均（±SD）を受けました（平均差、601 kcal /日; 95％信頼性間隔[CI]、576〜626）。 90日目までに、1.5 kcalグループで合計523人の1948人の患者（26.8％）と1.0 kcalグループで505人の1966人の患者（25.7％）が死亡しました（相対リスク、1.05; 95％CI、0.94 1.16; P = 0.41）。結果は、7つの事前定義サブグループで類似していました。高カロリーの摂取は、生存時間、臓器サポートの受領、ICUおよび病院からの生存日数および臓器サポートなしの日数、または感染性合併症または有害事象の発生率に影響しませんでした。
結論人工呼吸を受けている患者では、栄養の経腸送達のためのエネルギー密度の高い製剤の使用に関連する90日での生存率は、通常の経腸栄養の場合より高くなかった。 （オーストラリア国立衛生医学研究所およびニュージーランド健康研究評議会の資金提供; TARGET ClinicalTrials.gov番号、NCT02306746。）

重篤な患者の場合、ガイドラインは、有害な結果に関連する累積エネルギー不足を防ぐために、エネルギー摂取量がエネルギー消費と一致することを推奨します3-5。したがって、経腸栄養は一般的に集中治療室への入院後早期に開始されます（ ICU）、1時間あたりの体重1キログラムあたり約1 mlの割合で処方される、1ミリリットルあたり約1 kcalのエネルギー含有量を有​​する製剤を使用6.、7胃腸不耐性などの要因のため胃の残気量、逆流、嘔吐）8および処置の絶食9、推奨されるエネルギー摂取量の60％未満が通常患者に投与されます。10、11重篤な病気後のエネルギー供給と結果との関係を扱った文献は矛盾しています。いくつかの研究では、出産の増加が結果を改善すると報告しています3-5,12-14、他の研究では、推奨される目標を下回る短期エネルギー配給を推奨しています-「許容不足給餌」（1日あたり約1000 kcal）または「栄養摂食」（約400 kcal 1日あたり）—有害作用とは関係ありません。15,16経腸的投与のみではなく静脈内栄養が補給された場合でも、送達の増加も有害であると報告されています。パワー、盲目化の欠如、および推奨されるエネルギー摂取量のすべてを提供できないこと。したがって、結果に対するエネルギー供給の決定的な影響は明確ではありません。パイロット研究19の後、人工呼吸を受ける患者にエネルギー密度の高い経腸栄養を使用してより多くのカロリーを提供するという仮説を検証するために、二国間多施設試験、エネルギー付与への拡張アプローチ（TARGET）を設計しました通常のケアよりも90日以内の生存率が高くなります

方法
試験デザイン6月21日の間に、オーストラリアとニュージーランドの46のICUで、治験責任医師主導、無作為化、二重盲検、実用的な試験を実施しました（補足付録の表S1、この記事の全文とともに入手可能）。 2016年、および2017年11月14日。
オーストラリアおよびニュージーランド集中治療協会（ANZICS）臨床試験グループが後援し、管理委員会が設計し、調査員が実施および分析しました（補足資料を参照）。この試験は、国内のピアレビュー組織によって資金提供されました。資金提供者は、試験の設計または実施において役割を果たさなかった。データの収集、分析、または解釈において。または投稿原稿の承認。現物のサポートは、両方の経腸栄養製剤を提供したフレゼニウス・カビ・ドイチュランドによって提供されました。 Fresenius Kabi Deutschlandの代表者が投稿前に原稿についてレビューし、フィードバックを提供しました。しかし、執筆委員会の著者は原稿を書き、出版のためにそれを提出することを決定し、モナッシュ大学が保有するデータの正確性と完全性、およびプロトコルに対する試験の忠実性を保証しました。他の場所20で公開されており、NEJM.orgで入手できます。倫理の承認は、関連するすべての現地の組織審査委員会によって提供されました（補足付録の図S1）。独立したデータおよび安全性監視委員会が試験監督を提供しました。

患者集団ICUの18歳以上の患者は、侵襲的機械的換気を受けているか、経腸栄養を開始しようとしている、または過去12時間以内に経腸栄養を開始しており、ランダム化後のカレンダー日以降のICU。治療する臨床医が、試験的経腸栄養処方または分娩率を臨床的に禁忌とみなした患者、または死亡が避けられないとみなされた患者は除外されました。除外基準の完全なリストは、補足付録に記載されています。患者は鎮静状態であり、無作為化の前にインフォームドコンセントを提供できなかった。ただし、試験で使用された両方のタイプの栄養は、現在の管理として受け入れられると見なされます。同意プロセスは、補足付録の図S1で詳細に説明されています。
ランダム化と治療置換ブロックランダム化と部位に応じた層別化を伴う可変ブロックサイズを使用して、エネルギー密度の高いまたは通常の経腸栄養を受けるために適格な患者を1：1の比率でランダムに割り当てました。治療割り当ての隠蔽は、24時間アクセス可能な安全なWebベースのランダム化システムで維持されました。エネルギー密度の高い経腸栄養（1ミリリットルあたり1.5 kcal、フレスビンエナジーファイバーチューブフィード）と通常の経腸栄養（1ミリリットルあたり1.0 kcal、フレスビン1000完全チューブフィード）は、同一の1000 mlバッグで投与されました（図S2補足付録）。配合は色とパッケージングで区別できませんでした。19エネルギー密度の高い配合と通常の配合のカロリー含有量の違いは、脂肪間で共有されました（エネルギー密度の高い配合では1リットルあたり58 g対通常配合では1リットルあたり27 g）炭水化物（1リットルあたり180 gと1リットルあたり125 g）; 2つの製剤のタンパク質含量は類似していました（1リットルあたり56 gと1リットルあたり55 g）。完全な製品情報は、補足付録の図S3に記載されています。無作為化後、できるだけ早く試験経腸栄養の投与を開始しました。両方のグループの目標レートは、1時間あたりキログラムあたり1 mlであり、計算された理想体重に基づいていました（補足付録を参照）。15,17,21目標レートは、試験開始後48時間以内に達成することを推奨しました。栄養。ベースラインエネルギー要件の臨床医による推定は、試験の目標レートの決定には使用されませんでした。ただし、このような推定が実行されたときに、情報を収集しました。過給のリスクを最小限に抑えるため、最大目標速度は1時間あたり100 mlです。キャッチアップフィードは許可されませんでした。 1デシリットルあたり180 mg（1リットルあたり10 mmol）以下の血糖濃度が推奨されました。管理の他のすべての側面は、試験的栄養の開始と増加の速度、胃の残余容積の測定の方法と頻度、分娩を増やす戦略など、現地の慣行に従って処理されました。治療する臨床医が補助的な非経口栄養が必要であると判断した場合、禁忌がない限り、試験経腸栄養は継続された。トライアル経腸栄養は、最長28日間、または患者が経腸栄養を中止するか、死亡するか、ICUから退院するまでのいずれか早い時期に投与されました。さらに、タンパク質サプリメントの必要性を含む特定の栄養要件が発生した場合、試験的な経腸栄養は中止されました。患者が経口栄養を開始した場合;または、試験的な経腸栄養が患者の最善の利益とはみなされなくなった場合。 28日以内にICUに再入院し、それでも経腸栄養が必要な患者は、以前に割り当てられた製剤で食事を再開しました。

試験結果

主な結果は、無作為化後90日以内の全死因死亡でした。副次的アウトカムには、生存期間（90日目まで評価）、90日間の原因別死亡率、28日目および院内全死因死亡率、無作為化から28日目までのICUフリー日数および入院日数、無料日数が含まれます。ランダム化から28日目までの臓器サポートの割合、および侵襲的換気、昇圧薬、または新しい腎代替療法を受けている患者の割合。その他の副次的アウトカムは、血液培養陽性の患者の割合と、無作為化から28日目までの静脈内抗菌薬投与の割合でした。事前無作為化変数に基づいて、主要転帰の評価のために7つのサブグループが事前に定義されていました：年齢（≥65または< 65年）、診断サブグループ（外傷、敗血症、22神経学的診断、および治療タイプ[医療vs外科]）、ANZICSへのリンク後のオーストラリアおよびニュージーランドの死亡リスクスコアに基づく死亡の絶対リスクの五分位数世界保健機関のカテゴリ（<18.5、18.5から24.9、25.0から29.9）に基づく結果資源評価センター（CORE）、23、24およびボディマスインデックス（BMI、キログラムでの体重をメートルでの身長の2乗で割ったもの） 、および≥30.0）.25
統計分析すべての分析は、事前に公開されている統計分析計画に従って実施されました26。TARGETフィージビリティスタディおよびANZICS CORE Adult Patient Databaseのデータに基づいて、3774人の患者のサンプルが80％の検出力を提供すると計算しましたベースライン死亡率を20から30％と仮定して、90日間の死亡率で3.8から4.3パーセントの差があります。19,23評価できる4000人の患者に対する6％のサンプルサイズのインフレーションは、フォローアップ中および中間分析。中間分析は、最初の1500人の患者の90日目のフォローアップの完了後に、両側O'Brien–Fleming設計と0.005の両側P値を使用して実行され、データと安全性によってレビューされました。監視委員会。すべての分析は、修正された治療意図の原則を使用して実施されました。27修正された治療意図集団におけるプロトコルごとおよび治療後の感度分析は、一次および二次結果の分析のために実施されました。補足付録）。欠損データの推定に代入は使用されず、分析は利用可能なすべてのデータに基づいて行われ、利用可能な観測の数が報告されました。栄養の毎日の送達と経腸栄養の胃腸耐性を計算する方法は、補足付録に記載されています。連続変数は、平均値と標準偏差として、または中央値と四分位範囲として報告されます。カテゴリー変数はパーセンテージとして報告されます。グループ間の差は、連続変数とカイ二乗検定について、スチューデントのt検定またはウィルコクソンのランクサム検定で分析されました
カテゴリ変数の場合は、推定平均差、中央値差（Hodges–Lehman推定）、または95％信頼区間の相対リスクとして報告されます。サイト（ランダム効果）および事前定義されたベースライン共変量（年齢、急性生理学および慢性健康評価[APACHE] IIスコア）を調整した対数二項回帰を使用して、90日までのあらゆる原因による死亡の相対リスクと95％信頼区間を報告しますICU入場、BMI、国[オーストラリアまたはニュージーランド]、性別、およびICU入場タイプ[医療、選択的外科、または緊急外科]）（固定効果）。 28日間および院内死亡率についても、同じ未調整および調整済みの分析が実施されました。対数二項モデルが収束しなかった場合の相対リスクを推定するために、ロバストな標準誤差を伴う修正ポアソン回帰が使用されました。無作為化から90日目までの生存期間をカプラン・マイヤー曲線として示し、ログランク検定の使用と比較します。コックス比例ハザードモデルを使用して、95％信頼区間のハザード比が得られました。 ICUフリー、病院フリー、および臓器サポートフリーの日数は、中央値および四分位範囲として報告されます。サブグループ分析に使用されるメソッドは、補足付録に記載されています。分析は、SPSS Statisticsソフトウェアバージョン22以降（IBM）およびStataソフトウェアバージョン15.1（StataCorp）を使用して実行されました。二次およびその他の結果のテストを実施する際の多重度の修正は事前定義されていませんでした。結果は、ポイント推定値および95％のconfiとして報告されます
デンス間隔。信頼区間の幅は多重度について調整されていないため、グループ間の治療効果の明確な違いを推測するために使用すべきではありません

患者の無作為化は、試験の17か月間に4000回実施されました（補足付録の図S4）：1997の1ミリリットルあたり1.5 kcal製剤を受け取る割り当て（1.5 kcalグループ）および2003の割り当てで1ミリリットルあたり1.0 kcalを受け取る定式化（1.0 kcalグループ）が行われました。合計で、3997人の患者が無作為化を受け（3人の患者が不注意に無作為化を2回受けた）、3957人の患者が修正意図治療集団に含まれました。
（1.5 kcalグループでは1971年、1.0 kcalグループでは1986年）。 3914人の患者（97.9％）からのデータは、修正意図治療集団の主要転帰の分析に利用できました（1.5 kcalグループの1948人の患者と1.0 kcalグループの1966人の患者）（図S5の補足付録）。人口統計学的特性および臨床的特性は、ベースライン時のグループ間でバランスが取れていました（補足付録の表1および表S2）。 ICU入院からランダム化までの時間の中央値は14.2時間（四分位範囲6.2〜24.9）で、2つのグループで類似していました（表1）。ほとんどの患者（72.7％）は、非手術診断で入院しました。
栄養の経腸分娩患者は、1.5 kcalグループで中央値6.0日（四分位範囲3.0〜11.0）、1.0 kcalグループで6.0日（四分位範囲3.0〜11.0）の試験栄養を受けました（P = 0.84 ）（表2）。試験的経腸栄養を中止する理由は、2つのグループで類似していた（補足付録の表S4）。提供された試験経腸栄養の平均（±SD）量（1.5 kcalグループでは1日あたり1242±318 ml、1.0 kcalグループでは1日あたり1262±313 ml、平均差、-20 ml、95％信頼区間[CI]、-40〜0）および目標レートの割合（それぞれ81±17％および82±16％、平均差、-1パーセントポイント、95％CI、
−2から0）は、2つのグループ（表2および補足付録の図S6）で類似しており、プロトコルへの非遵守率（補足付録の表S5）も同様でした。 1.5-kcal群の患者は、1.0-kcal群の患者よりも試験的経腸栄養から47.6％多いカロリーを摂取しました：1863±478 kcal /日と比較して1262±313 kcal /日（平均差、601 kcal /日） ; 95％CI、576〜626）（表2および図1）。試験の患者の65％が1日のカロリー所要量の推定値を入手できました。試験経腸栄養は、1.0 kcalグループの69±18％と比較して、1.5 kcalグループの臨床医が推定した要件の103±27％を達成しました（平均差、34パーセントポイント、95％CI、32〜36） （補足付録の表S3および図S7）。追加の非経口栄養を受けた患者の数は、1.5 kcalグループで109（5.5％）、1.0 kcalグループで85（4.3％）でした（相対リスク、1.29; 95％CI、0.98〜1.70）。すべてのソースから組み合わされた平均カロリー数は、1.0 kcalグループよりも1.5 kcalグループで高かった（1930±547 kcal 1日あたりvs. 1407±397 kcal 1日あたり;平均差523; 95％CI、 493〜553）（表2および図1）。
経腸栄養の胃腸耐性と代謝効果胃の最大残留容積の中央値は、1.0 kcalグループよりも1.5 kcalグループの方が大きかった（250 ml [四分位範囲、100〜441]対180 ml [四分位範囲、65〜 360];差の中央値、40 ml; 95％CI、30〜50）。逆流または嘔吐は1.5-kcal群でより一般的であり（18.9％対15.7％;相対リスク、1.20; 95％CI、1.05から1.38）、1.5-kcal群はより多くの促進薬を投与された（47.4％対39.6 ％;相対リスク、1.20; 95％CI、1.11〜1.29）およびインスリン（1日あたり3.0 IU [四分位範囲、0〜41.8] vs. 1日あたり0.0 IU [四分位範囲、0〜30.6]、差の中央値、0.0 IU 1日あたり、95％CI、0.0〜0.0）（補足資料の表2、および表S3）。インスリンを投与された1.5 kcalグループの患者数は1093（55.8％）でしたが、1.0 kcalグループの964（49.0％）（相対リスク、1.14; 95％CI、1.07から1.21）、毎日の血糖値は、1.0 kcal群よりも1.5 kcal群で高かった（デシリットルあたり225.2 mg [四分位範囲、185.6〜277.4] [12.5ミリモル/リットル、四分位範囲、10.3〜15.4] vs.デシリットル212.6 mg [四分位範囲、174.7〜261.2] [11.8ミリモル/リットル、四分位範囲、9.7〜14.5];中央値差、12.6 mg /デシリットル、95％CI、9.0〜18.0 [0.7ミリモル/リットル、95％CI、0.5〜1.0 ]）。呼吸器および生化学データは、補足付録の表S3に要約されています。

アウトカム90日目までに、1.5 kcalグループの合計523人の1948人の患者（26.8％）と1.0-kcalグループの505人（25.7％）が死亡した（相対リスク、1.05; 95％CI、0.94 1.16; P = 0.41）（補足付録の表3および表S6）。試験施設とベースラインの共変量の調整後、グループ間で死亡率に有意な差はありませんでした（補足付録の表S7）。結果は、プロトコルごとおよび処理されたままの感度分析で変化していません（補足付録の表S8およびS9）。 90日目までの生存期間に治療群間で有意差はなく（図2A）、90日目での死亡率はいずれの事前定義されたサブグループでも有意差はなかった（図2B）。治療グループに応じた二次結果は、表3および補足付録の表S6に示されています。報告された所見は、治験実施施設と事前定義されたベースライン共変量の調整を伴う二次死亡率の結果の副次的分析で差はなかった（補足付録の表S7）。 1.5 kcalグループの54人の患者（2.7％）と1.0 kcalグループの51人の患者（2.6％）で1つ以上の有害事象が発生しました（補足資料の表3および表S10）。

討論
この多施設二重盲検無作為化試験では、重篤な成人のエネルギー密度の高い経腸栄養を標準的な経腸栄養と比較しました。エネルギー密度の高い栄養を使用すると、エネルギー摂取量が推奨される目標にほぼ近づくまで増加しましたが、死亡率や臓器補助や入院期間などの主要な副次的結果には影響しませんでした。いくつかの非盲検のランダム化試験では、重病時のエネルギー供給が評価されています。15-17これらおよびその後のメタ分析では、摂取量の増加に伴う改善された結果は報告されていません。
ガイドラインでは、支出に合わせて1日あたり1キログラムあたり25〜30 kcalのエネルギー摂取を推奨しています。1私たちの調査結果は、この推奨をサポートしていません。結果に対する影響は、臨床的に重要なサブグループ間で差はありませんでした。特に興味深いのは、ベースラインで栄養不足の患者です。大規模な栄養試験でベースラインの栄養状態を正確に定量化するための合意されたアプローチがないため、BMIを代理マーカーとして使用しました。 BMIが18.5未満であった患者はわずか89人（2％）であり、このような患者でのエネルギー供給の効果についての推論は不可能でした。対照的に、患者の3分の1は肥満でした（BMI> 30）。専門家の意見に基づくガイダンス文書では、肥満患者に対する低カロリー（1日あたり1キログラムあたり11から14 kcal）の高タンパク質摂取が推奨されています1。以前の研究では、我々の試験で観察されたように、エネルギー送達の増加を伴う上部消化管不耐症および高血糖が報告されています。15,16不耐症は、1.5 kcal製剤の浸透圧および脂質含量の増加にも関連している可能性があります。エネルギー供給で約50％の違いがある2つの製剤を研究しました。目標レートは、実際の体重ではなく理想的な体重を使用して計算され、一貫性を確保し、1.5 kcalのグループでの過食のリスクを回避します（カロリー送達、1日あたり理想体重1 kgあたり29.1 kcalおよび23.1 kcal 1日あたりの実際の体重のキログラム）。過食の臨床的証拠は観察されなかったことに注意することが重要です。死亡率は2つのグループで類似しており、二酸化炭素レベルは高くなかったため、人工呼吸器からの離脱には時間がかからず32、感染性合併症はそれほど一般的ではなかった17,33 1.0-kcalグループよりも1.5-kcalグループ。私たちの大規模で実用的な試験では、盲目的な設計でエネルギー消費を測定することは不可能でした。したがって、測定された支出に合わせて配達を行うことが有益かどうかは不明のままです。エネルギー供給と生存の関係は非線形であるか、供給のタイミングやタンパク質の投与に関係している可能性があります。注目すべきは、送達されたタンパク質の量が通常の実践で送達された量を超え、ガイドラインで推奨されているタンパク質送達の量に類似していたことです。経腸栄養は、臨床医の裁量で開始されましたが、両方のグループでICU入院の24時間以内に行われました。それにもかかわらず、経腸経路を介した完全推奨エネルギーの早期送達は、より悪い転帰と関連していなかった。リン酸濃度は、1.5 kcalグループに割り当てられた患者でわずかに低かった。低リン血症が発現する患者にはカロリー制限が適切であるという証拠がいくつかありますが34、我々の研究ではカロリー制限への体系的なアプローチは使用しませんでした。最後に、患者の大半は
私たちの試験では、医学的な患者でしたしたがって、カロリー供給量が増加した外科患者または外傷患者では、異なる反応が可能です。結論として、現在の試験では、高エネルギーの経腸栄養の投与によるエネルギー摂取量の増加は、重症患者の生存に影響しませんでした。